2021年9月3日下午，我國生物醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)、國務(wù)院國資委直屬央企、中國首款獲批附條件上市新冠病毒疫苗生產(chǎn)者——中國生物技術(shù)股份有限公司，與鄭州大學(xué)簽署新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方共同開發(fā)由生命科學(xué)學(xué)院分子免疫學(xué)研究團(tuán)隊(duì)研制出的新冠肺炎亞單位蛋白質(zhì)疫苗。

由張改平院士指導(dǎo)、王愛萍教授團(tuán)隊(duì)研制的疫苗，得到了國家權(quán)威部門的認(rèn)可，這意味著其所在的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入到新冠疫苗研究水平的第一梯隊(duì)。和我國疫苗領(lǐng)軍企業(yè)的攜手，標(biāo)志著研究成果向產(chǎn)業(yè)化邁出了堅(jiān)實(shí)的一步，也意味著鄭州大學(xué)將在阻擊新冠肺炎疫情的戰(zhàn)場(chǎng)上為中國乃至人類社會(huì)的最終勝利增加一枚新的籌碼。

王愛萍教授是鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師、河南省免疫生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，主要從事分子免疫學(xué)及免疫學(xué)快速檢測(cè)技術(shù)和新型疫苗的研究，獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、河南省科技進(jìn)步獎(jiǎng)6項(xiàng)，獲國家授權(quán)發(fā)明專利15件，發(fā)表SCI論文及核心期刊研究論文100余篇。

王愛萍對(duì)科研工作有著冷靜而深刻的認(rèn)知，她告訴我們：“科研是一份熱愛、一份投入、一份執(zhí)著！”在與我們對(duì)話過程中，她始終面帶微笑，對(duì)團(tuán)隊(duì)的研究成果充滿自信，并用一系列國家權(quán)威部門的數(shù)據(jù)展示了疫苗優(yōu)秀的效果：284萬的抗體水平，十萬以上的中和效價(jià)，同時(shí)覆蓋原始株、Delta、Gamma、Beta。

看著置物架上的藥品，我們不由得心生感慨：隨著這些藥品越來越多地與相關(guān)企業(yè)平臺(tái)合作，走向市場(chǎng)并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，未來，每一種藥品都可能是一個(gè)改變?nèi)祟惿娴墓适拢鯋燮己退膱F(tuán)隊(duì)，就是觸發(fā)或開啟這些改變?nèi)祟惿婧蜕罟适碌娜恕?/p>

理想疫苗，助力高效防疫

2021年下半年，德爾塔病毒大規(guī)模感染來襲，截至11月10日，本輪疫情波及20個(gè)省份，全國累計(jì)報(bào)告新增本土陽性病例達(dá)千例以上，伴之而來的是司空見慣的防控措施：全員核酸與全域封控。與上半年有所不同的是，在下半年的數(shù)次多地區(qū)感染事件中，民間對(duì)全員核酸檢測(cè)、新冠疫苗接種、加強(qiáng)針接種提出了很多問題。

顯然，在能夠治愈新冠的特效藥出現(xiàn)之前，疫苗將是承載無數(shù)人對(duì)恢復(fù)到2019年前“正常生活”期盼的最為重要的一個(gè)寄托——新冠作為一種傳染性極強(qiáng)的新型病毒，在特效藥出現(xiàn)前，多數(shù)病人需要專業(yè)醫(yī)護(hù)人員根據(jù)個(gè)體情況確定診療方案，這意味著，一旦疫情大規(guī)模爆發(fā)，將極大沖擊相關(guān)地區(qū)的醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)穩(wěn)定。所以，在無法滿足“與病毒共存”的安全條件之前，中國多數(shù)地區(qū)仍有很大可能會(huì)出現(xiàn)下一次全員核酸或全域封控。

“嚴(yán)格封控并不是應(yīng)對(duì)疫情的最優(yōu)方案，在抵御新冠的防線上，疫苗是最重要的組成部分，研發(fā)最為理想的疫苗并且進(jìn)行大規(guī)模接種，有可能結(jié)束當(dāng)前經(jīng)常封控的局面。”王愛萍說。王愛萍介紹，“評(píng)估新冠疫苗有效性的重要指標(biāo)之一是受試者體內(nèi)抗體的含量，在我們看來，效價(jià)強(qiáng)度較高、能以微量藥物達(dá)到百分百防護(hù)效果的疫苗，才能是理想的疫苗”。

這種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來自中國工程院院士、分子免疫學(xué)與抗體工程研究所的主持者張改平。2017年，他在文章中提到“免疫次數(shù)多、免疫劑量大，會(huì)使動(dòng)物機(jī)體免疫系統(tǒng)承受壓力過大，從而導(dǎo)致免疫保護(hù)效果欠佳”。基于此，他決定研制“新概念疫苗”，又稱為“超級(jí)疫苗”，即“精確、微量、純化、安全、高效”的疫苗。

“所謂的‘超級(jí)精準(zhǔn)’，就是人體需要什么樣的免疫，就利用疫苗去精準(zhǔn)啟動(dòng)。滅活病毒的表面會(huì)有數(shù)百種蛋白質(zhì)，被注入人體后，人體就會(huì)對(duì)它們起反應(yīng)，但是實(shí)際上可能只有一種免疫反應(yīng)能夠?qū)υ摬《酒饸缱饔茫渌磻?yīng)則會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)副作用。我們研制的目的就是要讓藥物到達(dá)精確的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，用最少量的抗原去靶向啟動(dòng)免疫反應(yīng)，有效啟動(dòng)免疫應(yīng)答不浪費(fèi)免疫潛力，能夠應(yīng)對(duì)病毒的變異，這就是張改平院士所說的‘力爭(zhēng)把特定疫苗做到最高境界’”，王愛萍說。

新冠疫情暴發(fā)后，這一概念被王愛萍及其團(tuán)隊(duì)運(yùn)用于疫苗研發(fā)中，現(xiàn)在，研究所研制的疫苗在動(dòng)物免疫試驗(yàn)中表現(xiàn)突出：三種抗原均可誘導(dǎo)高水平的中和抗體產(chǎn)生，效價(jià)強(qiáng)度可達(dá)到上百萬，甚至超過檢測(cè)上限，并均已完成實(shí)驗(yàn)室藥效學(xué)評(píng)價(jià)和P3實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)，在動(dòng)物攻毒保護(hù)實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)百分百保護(hù)的良好效果。

“我們相信我們的疫苗能夠?yàn)闇p輕國際防控壓力提供新的價(jià)值點(diǎn)。不僅僅是新冠疫苗，我們對(duì)多種病毒疫苗包括登革熱、SARS等都有研究，主要是作為技術(shù)儲(chǔ)備，以保證一旦有意外出現(xiàn)，能夠在短期內(nèi)為國民的健康建立起防線，這是我們實(shí)驗(yàn)室的工作目的之一”，王愛萍告訴我們。

疫苗研發(fā)，仍有很長的路要走

新冠病毒是高度糖基化（其糖基化位點(diǎn)是艾滋病毒的2倍以上，因此更容易產(chǎn)生突變）的一種RNA病毒，是除SARS和MERS外人類所遭遇的第三種可通過物種傳播而導(dǎo)致人類大規(guī)模感染的冠狀病毒，在其出現(xiàn)之前，并沒有成功上市的同類病毒疫苗。由于對(duì)病毒致病性、感染過程以及在人體內(nèi)的應(yīng)答過程較陌生，因此疫苗研發(fā)過程中也是困難重重。

世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，截至2021年1月，世界范圍內(nèi)“處于臨床試驗(yàn)階段的疫苗共有64種，處于臨床前研究階段的疫苗有173種”。這是一場(chǎng)人類與病毒之間的戰(zhàn)爭(zhēng)，疫苗是這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中的首要戰(zhàn)略物資。美國杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心在《The Launch and Scale Speedometer》中指出，“以2劑疫苗估算，大約需要110億劑新冠疫苗，才能使世界70%的人口接種新冠疫苗并達(dá)到實(shí)現(xiàn)群體免疫的門檻”，而考慮到目前國際上疫苗分配中所出現(xiàn)的諸多不平等因素，這一數(shù)據(jù)可能還會(huì)更高。可以說，無論是從防疫效果還是從現(xiàn)有產(chǎn)能來看，新冠疫苗的研發(fā)都還有較長的路要走。

王愛萍和她的團(tuán)隊(duì)正在這條道路上探索，但她并不認(rèn)為這條路是艱難的。理性地看待問題、以專業(yè)能力為導(dǎo)向是她對(duì)待科研工作的態(tài)度，這樣的態(tài)度也讓她在應(yīng)對(duì)不確定的科研工作時(shí)有更加平和的心態(tài)。“以新冠疫苗開始，我們正在對(duì)常見的重大疫病疫苗進(jìn)行系列升級(jí)，它是我們疫苗研發(fā)的一個(gè)突破口。這份工作在我們的能力范圍以內(nèi)，我們就會(huì)去做。免疫學(xué)是一個(gè)體系，我們需要按部就班地向前走，沒有太多的特殊性。”她說。除了新冠疫苗的研發(fā)外，單克隆抗體藥物也是該研究所的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，也是突破性相對(duì)更強(qiáng)的一個(gè)。

單克隆抗體藥物的作用機(jī)制是“當(dāng)機(jī)體存在著某種抗原表達(dá)的時(shí)候，用一個(gè)靶向藥物來針對(duì)抗原表達(dá)，形成抗原、抗體結(jié)合，從而讓這種抗原失活”。抗體針對(duì)相對(duì)應(yīng)的病毒抗原有高特異性和高親和性，使得相較于其它藥物，它的功效更為顯著，對(duì)治療惡性腫瘤、自身免疫疾病等有巨大療效。

這是一個(gè)與難以應(yīng)付的對(duì)手搶奪生命的研究領(lǐng)域，因此潛藏著難以估量的價(jià)值。丁香學(xué)術(shù)認(rèn)為抗體藥物“預(yù)計(jì)到2035年將會(huì)產(chǎn)生3000億美元的市場(chǎng)價(jià)值”。但困難同樣顯著。抗體分子的分子量較大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由于生物機(jī)制的復(fù)雜性，單抗藥物的制備涉及到細(xì)胞融合、雜交瘤抗體技術(shù)和靶標(biāo)篩選等，其技術(shù)壁壘較高。目前，我國的抗體藥市場(chǎng)仍以進(jìn)口品種為主，售價(jià)極為高昂。

在長期的研究中，王愛萍及其團(tuán)隊(duì)在張改平院士的領(lǐng)導(dǎo)下已經(jīng)構(gòu)建了能高效分泌表達(dá)復(fù)雜蛋白的大腸桿菌表達(dá)菌株、抗PD-1抗體定向進(jìn)化噬菌體展示庫和篩選全人源抗PD-1單克隆抗體。但實(shí)驗(yàn)室里的成果只是萬丈高樓的第一層，這個(gè)領(lǐng)域的前方還存在無數(shù)的不確定和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。王愛萍對(duì)此也早有心理準(zhǔn)備：“免疫學(xué)存在很多程式化的東西，但并不是說按部就班就一定能做出成果，科技創(chuàng)新是科研工作者不懈的追求！”她認(rèn)為科學(xué)需要允許失敗，但一定不是放棄的方式！“科研，需要很多的積累和嘗試，才能逐漸向你的目標(biāo)靠近。”她說。

成果轉(zhuǎn)化，開啟產(chǎn)業(yè)化新征程

2020年2月初期，研究所研制出一款新冠快速檢測(cè)試紙，能在1-3分鐘完成新冠的檢測(cè)，使用方便、成本低廉。鄭州大學(xué)、河南農(nóng)業(yè)大學(xué)以及國內(nèi)很多院校都曾使用該產(chǎn)品來保證師生的順利復(fù)學(xué)。數(shù)月后，研究所共研制出3種檢測(cè)試紙：IgG、IgM、IgM/IgG抗體檢測(cè)試紙和5種核酸檢測(cè)方法：普通PCR核酸擴(kuò)增、Real time-PCR、雙引物Real time-PCR、 LAMP-CRP 核酸檢測(cè)試紙、RAA-CRP核酸檢測(cè)試紙。這些試紙基本上都是無償捐贈(zèng)給高校、市地政府部門、醫(yī)院、上市公司等眾多單位，累計(jì)已有二十余萬份，在對(duì)疫情的診斷與治療、實(shí)時(shí)監(jiān)控等大規(guī)模行動(dòng)中作出了重要貢獻(xiàn)。

不到1分鐘的時(shí)間，無需任何試劑和設(shè)備就可完成檢測(cè)和診斷，像這樣的產(chǎn)品還有很多，都靜靜地躺在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的藥品架上。每一種藥物簡(jiǎn)潔的包裝背后都代表著該研究所對(duì)某一類病毒所做的深入研究與攻克工作，如HPV、非洲豬瘟病毒、O型口蹄疫等。其中有許多產(chǎn)品都已經(jīng)過實(shí)踐驗(yàn)證，但它們中的大多數(shù)只是作為樣品被保存在這里，離產(chǎn)業(yè)化還有一定的距離。“之前我們更多是在學(xué)術(shù)上進(jìn)行突破，很少會(huì)去考慮產(chǎn)業(yè)化的事情。”她說。

免疫學(xué)研究領(lǐng)域經(jīng)常性被稱作“諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)最偏愛的領(lǐng)域”。病原菌與宿主之間的復(fù)雜關(guān)系里，隱藏著揭示生命活動(dòng)規(guī)律和幫助人類對(duì)抗自身免疫系統(tǒng)疾病，如癌癥等可怕病魔的關(guān)鍵。這種特殊性讓免疫學(xué)的大多數(shù)前沿課題都具備與醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的直接聯(lián)系，在促進(jìn)生物健康方面有難以估量的價(jià)值。上世紀(jì)末，免疫學(xué)在國外已經(jīng)如火如荼，王愛萍從倫敦大學(xué)歸來進(jìn)入鄭州大學(xué)后，發(fā)現(xiàn)學(xué)院還沒有開設(shè)免疫學(xué)的課程，她便申請(qǐng)開設(shè)了免疫學(xué)和免疫學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)課程，至今近20年一直堅(jiān)持在教學(xué)一線，免疫學(xué)團(tuán)隊(duì)也在她的帶領(lǐng)下發(fā)展、壯大。

在多年的潛心研究下，王愛萍及其團(tuán)隊(duì)已經(jīng)站在免疫學(xué)研究的前沿，也為成果轉(zhuǎn)化找到了另一條路。與中國生物的合作是王愛萍及其團(tuán)隊(duì)的新的開始，也是實(shí)驗(yàn)成果可能走向市場(chǎng)的新開始。“我們開始考慮，通過企業(yè)去將我們的研究成果真正推入市場(chǎng)，來實(shí)現(xiàn)已經(jīng)成熟的產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，服務(wù)產(chǎn)業(yè)和社會(huì)，這些產(chǎn)品在這里放著太可惜了！”王愛萍感嘆道。（文：馮嘉）

王愛萍教授和團(tuán)隊(duì)成員

王愛萍教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的試紙