近日，鄭州大學(xué)劉康棟教授/董子鋼教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了毛蘭素通過靶向CRAF和MEK1/2抑制MAPK信號通路的組成型激活并闡明作用機(jī)制。該研究成果“Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2”發(fā)表在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。王鵬磊博士、賈雪超博士和魯冰冰博士為文章的共同第一作者，董子鋼教授和劉康棟教授為文章的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委的支持。

Ras-RAF-MEK-ERK信號通路（MAPK通路）的組成型激活在許多攜帶RAS或RAF致癌突變的癌癥中頻繁發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%的結(jié)腸癌（CRC）和35%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中出現(xiàn)KRAS突變；此外，大約20%的惡性黑色素瘤攜帶NRAS突變。66%的皮膚黑色素瘤和25%的結(jié)腸癌存在BRAF V600E突變。通常情況下，BRAF V600E突變會導(dǎo)致MAPK信號通路持續(xù)激活，這種激活不依賴于上游RAS的空間激活以及B/CRAF的二聚化。

自第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于治療BRAF V600E突變的黑色素瘤的藥物維羅非尼問世以來，50%-70%攜帶BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤患者從BRAF抑制劑中獲益。然而，包括維羅非尼在內(nèi)的所有該類BRAF抑制劑對于缺乏BRAF V600E突變的癌癥作用很差，因?yàn)檫@會導(dǎo)致MAPK信號通路的矛盾性激活，而且這種激活跟CRAF的異常活化密切相關(guān)。經(jīng)過幾十年的研究，一些MEK1/2抑制劑在BRAF V600E突變黑色素瘤的聯(lián)合治療中已經(jīng)發(fā)揮了作用。然而，由于頻繁的耐藥出現(xiàn)，MEK1/2抑制劑多用于輔助BRAF抑制劑用于治療BRAF V600E突變黑色素瘤。此外，它們在BRAF WT和KRAS突變腫瘤中通常效果較差。

本研究發(fā)現(xiàn)了一種新的CRAF 和 MEK1/2 激酶雙重抑制劑毛蘭素，能夠抑制 BRAF V600E 或 RAS 突變誘導(dǎo)的 MAPK 信號通路的組成型激活。研究表明，毛蘭素通過同時(shí)靶向 CRAF 和 MEK1/2 在體內(nèi)和體外抑制 BRAF V600E 或 RAS 突變黑色素瘤和結(jié)直腸癌的生長。該成果有望為臨床上治療黑色素瘤和結(jié)直腸癌提供新的思路和理論依據(jù)。

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