癌癥是威脅人類生命和健康的重要疾病，胃癌在所有癌癥類型中致死率第二，五年生存率不足30%。在中國，胃癌的發(fā)病率尤其高，臨床用于治療胃癌的手段除了手術(shù)、放療、化療之外還有靶向治療，但針對胃癌的靶向治療只有VEGFR-2、HER2和PD-1等靶點，因此，發(fā)現(xiàn)新的有效的治療靶點及針對該靶點的抑制劑具有重要意義。近日，鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院董子鋼教授和劉康棟教授在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報道了用于胃癌的新的治療靶點及相應(yīng)的抑制劑，在胃癌細胞水平和小鼠病人異種移植瘤中均獲得較好的結(jié)果，有望向臨床轉(zhuǎn)化。董子鋼教授和劉康棟教授為文章的共同通訊作者，其博士研究生劉慧為文章的第一作者，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李智教授和張成娟教授共同參與了本項研究。

細胞周期素依賴激酶（Cyclindependent kinases, CDKs）家族在病因?qū)W和腫瘤學(xué)中扮演著重要的角色，其抑制劑也被逐漸開發(fā)用于癌癥的靶向治療。家族中共有20個成員（CDK1-CDK20），CDK12 是成員之一，調(diào)控細胞增殖，分化和生存，越來越多的研究表明CDK12在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，但并沒有基于胃癌的研究，也沒有FDA批準(zhǔn)的藥物可以作為CDK12的抑制劑。

在此項研究中，研究人員首先利用免疫組化檢測病人胃癌中CDK12的表達水平，結(jié)果顯示與癌旁組織相比，CDK12在胃癌組織中高表達。在胃癌細胞中敲減CDK12 能夠顯著抑制細胞的增殖和生長，細胞移植瘤和病人異種移植瘤的小鼠模型均驗證了CDK12可能是胃癌治療的新靶標(biāo)。為了進一步揭示其詳細的作用機制，研究人員利用質(zhì)譜分析和免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)了CDK12可以和PAK2相結(jié)合，PAK2是PAK家族成員，體外和體內(nèi)的結(jié)果均表明PAK2在胃癌的進程中起著重要的作用，可以作為胃癌的治療靶點。激酶實驗進一步揭示了CDK12能夠磷酸化PAK2的蘇氨酸134和169位點從而激活MAPK信號通路，細胞水平和小鼠體內(nèi)實驗均驗證了該分子機制。利用計算機分子對接模擬發(fā)現(xiàn)了潛在的CDK12的抑制劑，并在胃癌細胞和異種移植瘤模型中進行了驗證，結(jié)果顯示，鹽酸丙卡特羅能夠作為CDK12的抑制劑顯著抑制癌細胞增殖和腫瘤生長。

該研究基于癌癥的精準(zhǔn)治療理念，提出了用于胃癌的新的治療靶點和抑制劑，并闡述了其詳細的分子機制，同時在細胞水平和動物試驗中均取得令人振奮的結(jié)果。這為未來臨床上治療胃癌提供了新的思路和策略。

原文鏈接：http://www.thno.org/v10p6201.htm