新年伊始,，鄭州大學董子鋼教授課題組在胃癌和食管癌防治領域連續(xù)發(fā)表三篇高水平研究成果。這些創(chuàng)新成果展現(xiàn)了課題組勇攀高峰,、敢為人先的創(chuàng)新精神和嚴謹求實,、協(xié)同合作的科研精神。研究成果將助力學校臨床醫(yī)學一流學科建設,，為消化系統(tǒng)腫瘤防治事業(yè)貢獻力量,。

以“Chronic stress-induced cholesterol metabolism abnormalities promote ESCC tumorigenesis and predict neoadjuvant therapy response”為題目的研究成果發(fā)表在該領域頂尖期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS》上,，該研究成功構建了慢性壓力聯(lián)合4NQO誘導的食管癌小鼠模型,，利用該模型的食管組織進行蛋白質組學測序，發(fā)現(xiàn)慢性壓力促進食管癌發(fā)展的關鍵分子HMGB2,。研究揭示慢性壓力能夠激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,，進而刺激腎上腺釋放皮質醇。皮質醇進入細胞后,，結合并激活GCR,，觸發(fā)GCR從細胞質向細胞核的轉位。在細胞核內,，激活的GCR特異性地結合至HMGB2的啟動子區(qū)域,，顯著增強HMGB2的轉錄活性,。HMGB2作為轉錄調控因子，與轉錄因子SREBP1結合,，共同促進LDLR的轉錄,，增強了LDL的攝取，導致膽固醇代謝紊亂,，最終促進了ESCC的進展,。該成果闡明了皮質醇-GCR-HMGB2-LDLR軸在慢性壓力促進ESCC發(fā)生與發(fā)展中的核心促進效應，為探索ESCC的預防性策略及治療新途徑提供了重要的理論依據(jù)與潛在靶點,。鄭州大學董子鋼教授和鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院趙四敏副教授為該文章的共同通訊作者,，博士研究生王婷和王翔宇為論文的共同第一作者。該研究成果得到國家自然科學基金,、河南省重大科技專項和中原學者項目資助,，由鄭州大學、中美（河南）荷美爾腫瘤研究院和天健先進生物醫(yī)學實驗室共同完成,。

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https://doi.org/10.1073/pnas.2415042122

機制圖：慢性壓力通過釋放皮質醇激活GCR-HMGB2-LDLR軸,，導致膽固醇代謝異常，促進ESCC的發(fā)生和發(fā)展,。

以“hnRNPU-mediated pathogenic alternative splicing drives gastric cancer progression ”為題目的成果發(fā)表在《J Exp Clin Cancer Res 》期刊上,。該研究發(fā)現(xiàn)可變剪接事件在癌癥中廣泛發(fā)生，可能是驅動癌癥發(fā)生的關鍵因素,。通過生信分析發(fā)現(xiàn),，hnRNPU是調控可變剪接事情的關鍵可變剪接因子。通過RIP-seq和MeRIP-seq分析,，經(jīng)RIP和RNA pull down實驗驗證,，發(fā)現(xiàn)hnRNPU 能夠與FTO mRNA結合，且FTO能夠調控hnRNPU的m6A甲基化修飾水平,，從而增強hnRNPU的mRNA穩(wěn)定性,。進一步研究發(fā)現(xiàn)hnRNPU結合MET并且調控其可變剪接，致使MET穩(wěn)定性增加并持續(xù)激活進而促進胃癌的發(fā)生,。這一研究為胃癌發(fā)生分子機制的闡明提供了重要的線索,。鄭州大學董子鋼教授、郭智萍教授為文章共同通信作者,，晉果果,、宋延明、方少伯為文章共同第一作者,。該研究成果得到國家自然科學基金和河南省重大科技專項項目資助,，該研究由鄭州大學，中美（河南）荷美爾腫瘤研究院和天健先進生物醫(yī)學實驗室共同完成,。

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https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03264-9

機制圖：FTO通過調節(jié)HNRNPU的甲基化水平影響MET的可變剪切促進胃癌的發(fā)生

以“CHI-KAT8i5 suppresses ESCC tumor growth through inhibiting KAT8 mediate c-Myc stability”為題目的研究成果發(fā)表在該領域國際權威雜志《Cell Reports》上,。該研究首先分析研究了ESCC組織中組蛋白修飾酶的表達水平,，發(fā)現(xiàn)KAT8的RNA和蛋白水平都與食管鱗癌病人的預后顯著相關。KAT8的食管特異性敲除小鼠表現(xiàn)出較少的腫瘤負荷,，且敲低KAT8顯著抑制CDX和PDX模型中的腫瘤生長,。在機制方面，該研究證實了KAT8通過直接結合c-Myc蛋白來調節(jié)c-Myc蛋白的穩(wěn)定性,。此外,，該團隊設計和篩選了一種特異性KAT8抑制劑（CHI-KAT8i5），可在體內外實驗中顯著抑制腫瘤的生長,，為進一步臨床研究提供了廣闊的潛力,。該研究提示KAT8可以作為 ESCC 患者的臨床相關生物標志物和治療靶點，CHI-KAT8i5 作為 KAT8 的有效的特異性抑制劑,，是一種很有前途的可用于癌癥治療的小分子化合物,。鄭州大學董子鋼教授、劉康棟教授為該文章的共同通訊作者,，博士后張丹丹為論文的第一作者,。該研究成果得到國家自然科學基金和河南省重大科技專項項目資助，由鄭州大學和中美（河南）荷美爾腫瘤研究院共同完成,。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115135

機制圖：CHI-KAT8i5通過抑制KAT8介導的c-Myc穩(wěn)定性來抑制食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展